文献速递 | 尿液培养作为治疗测试：为什么？何时？如何进行？（译文）——下

Urine culture as a test for cure: why, when, and how?

培养结果：未见细菌生长

在抗生素使用期间，治疗性培养阴性表明感染清除。因此，若临床症状仍然持续，应进一步评估患者（如尿道触诊、X光、超声和膀胱镜检查）是否患有非细菌性疾病导致尿路感染。

正如本讨论开始时的案例所示，与下尿路肿瘤相关的排尿困难和血尿不应指望通过抗菌治疗来解决。

假阴性培养结果可能是由于在收集、储存或将尿液样本运送到诊断机构期间发生了医源性杀菌事件所致。因此，样本应保持正确的保存和运输方式。

培养结果：分离出同一种对当前使用的抗菌药物敏感的菌种

在使用恰当的抗生素治疗期间，培养结果不变(即同一种细菌在体外试验中对当前的抗生素敏感)表明抗生素没有到达感染部位。抗生素使用不完全或不规律，以及患者不愿意接受药物治疗是导致某些有效药物无法充分被输送到组织的常见原因。在与美国动物医院协会联合进行的一项研究中，只有48%的宠物主人遵守心丝虫预防措施。我们可以预期，在使用抗菌药物期间也会出现类似的依从性缺乏，尤其是在临床症状减弱时。为了提高客户的依从性，应考虑使用易于管理且易于被患宠接受的药物，以及易于纳入宠主时间表的给药方案。

在某些病例下，抗生素使用充分，但肠道吸收受损。例如，四环素已被推荐为治疗假单胞菌UTI的有效药物，且治愈率较高。为了方便口服，一些宠主将药物包入开胃且可塑形的食物中，如奶酪。然而，当人类患者在食用110 g白干酪的同时服用四环素，血药浓度比不同时食用干酪时低60%至80%。四环素（不包括强力霉素和米诺环素），会与二价、三价金属如钙、铝、镁和铁形成相对不溶的螯合剂。含有铝、镁和钙的抗酸剂也会对四环素类药物和其他抗生素的吸收产生不利影响。因此，除了评估是否按照规定的剂量和时间间隔给药外，还应考虑口服给药的方法。

有些疾病还可能因妨碍将原本有效的抗生素充分输送到感染部位而使治疗反应不良的风险增加。例如，清除嵌入尿石内的细菌或脓肿壁内的细菌依赖于足量的抗菌药物被动扩散到感染部位。然而，由于这些地方缺乏内在的血流供应来确保抗生素输送，因此治疗结果不可预测。因此，在这些病例中，手术引流或根除感染病灶仍然是治愈的重要措施之一。

识别与细菌感染相关的复发性尿路感染很重要，否则抗生素无法清除它们。虽然存活的细菌仍被隔离在药物无法到达的部位，但在抗微生物药物治疗期间，通过膀胱穿刺获取的样本培养可能为阴性，因为尿液中存在高浓度的药物，可以消除细菌。然而，在抗微生物治疗中断后，尿液培养可能为阳性。因此，这类感染通常被诊断为持续存在的尿路致病菌复发。

抗生素转运不足也可能与使用过期或灭活的药物有关。我们曾遇见过这样的病例：细菌性尿路感染治疗效果不佳可能与宠主为了方便给药，提前几周从锡箔包装中取出阿莫西林克拉维酸片有关。克拉维酸一旦暴露在湿气中就容易失活。同样，处方不当或给药剂量低于推荐剂量也可能会降低抗菌效果，特别是在多尿患者中。

培养结果：分离出同一种对目前使用的抗菌药物耐药的细菌。

当治疗性培养结果显示原有的微生物仍然存在，且对先前有效的抗生素不再敏感时，应怀疑出现抗生素耐药性。耐药菌在无效抗生素治疗期间大量繁殖，因为它们比剩余的敏感菌群有选择优势。因此，一旦耐药性出现，就应停止目前的抗生素治疗。应根据药敏结果选择替代抗生素。为确保在感染部位维持足够的药物浓度，应在剂量范围内的偏高剂量给药(尤其在使用浓度依赖性抗生素时，如氟喹诺酮类药物)，并增加给药频率(尤其在使用时间依赖性抗生素时，如强效青霉素类药物)。

同时使用两种或两种以上抗生素的前提是增强抗菌杀菌活性，从而最大限度地减少抗生素耐药。然而，只有少数抗菌药物组合被评估用于治疗犬猫的尿路感染。例如在犬中，超过94%的假中间葡萄球菌对阿莫西林克拉维酸体外试验敏感，而只有20%的假中间葡萄球菌对不含克拉维酸的氨苄西林敏感。与其他细菌种类相比，假单胞菌在犬和人类中对许多抗生素表现出高频耐药性。由于细菌能够通过多种途径迅速适应以避免被抗生素杀死，因此已推荐在人类中使用增效抗生素组合。已有使用抗假单胞菌青霉素(替卡西林和哌拉西林)和氨基糖苷类药物的治疗方案，但用较新的抗生素(即第三代头孢菌素或氟喹诺酮类药物替代抗假单胞菌青霉素或氨基糖苷类药物)可能同样有效。在人类中，抗假单胞菌联合治疗方案可提高败血症和中性粒细胞减少症患者生存率。基于这些发现，我们推测在类似情况下适当的联合治疗可以有效地清除耐药菌，减少犬猫中尿路耐药菌的出现。然而，联合使用两种或两种以上的抗菌素也有潜在的负面影响。除了成本增加，毒性风险也会增加。此外，当同时使用抑菌剂和杀菌剂时，可能会导致抗菌效果的拮抗。尽管在体外经常观察到一种抗菌素对另一种抗菌素的拮抗作用，但在兽药中这种现象暂无具体案例。

在一项评估15年期间(1984-1998)犬的抗生素敏感性研究中，对特定抗生素类别的耐药性与该抗生素的使用直接相关。随着氟喹诺酮类药物的使用，耐药葡萄球菌分离株从0%增加到12%。在同一时期，青霉素类抗生素的处方频率较低，青霉素类抗生素耐药的葡萄球菌分离株的出现则减少。两项评估中从犬皮肤中分离的细菌研究结果也表明，抗生素耐药性的降低与这类抗生素使用的减少呈正相关。这些数据和其他信息支持这样的前提：新兴抗微生物耐药性的驱动因素是细菌反复接触抗微生物药物（即选择压力）以及细菌接触到大量抗微生物耐药基因库。在这些观察的基础上，停止使用抗微生物药物，以确定持续存在的细菌是否会变得较不耐药或被对常规抗生素敏感的共生细菌所取代，有时可能是一种恰当的治疗选择。

还有一个问题：“什么时候停用抗生素是安全的?”将停用抗生素作为治疗策略的一部分以管理犬猫耐药菌性尿路感染，目前还没有明确的安全指导方针。这些决定必须在进行了针对性个体评估的基础上作出，结合适当的监测来平衡潜在的风险及利益。当考虑停用抗生素治疗时，我们要尝试预测患宠可耐受感染而不造成进一步伤害的能力。细菌性尿路感染的潜在后遗症列在表4中。

例如，尽管膀胱感染可能导致血尿和排尿困难，但它们不太可能引起全身性疾病，且通常不导致死亡。因此，对于局限于膀胱的耐药菌感染，我们更有可能考虑停止使用抗生素疗法；而对于局限于肾脏的耐药菌感染则不建议这样做。在一项对犬持续性和复发性尿路感染的研究中，超过一半的犬没有症状。在同一项研究中，53%的患者无血尿，29%的患者无脓尿。这些发现表明，当一些患有多耐药细菌性尿路感染的犬停止治疗时，不太会经历过度不适。

当尿路病原体对抗生素产生耐药性时，我们停止了几只犬猫的治疗。虽然这些患者持续存在明显菌尿，但没有临床症状(“无症状性菌尿”)。几个月后，一些患宠感染的细菌的抗生素耐药性减弱。其他患宠的尿液定量培养结果显示，原来的尿路病原体被不同的细菌所取代，并且这些细菌的耐药性较低。其中一些未经治疗的患宠在几年均无症状。当一名患宠出现排尿困难时使用抗菌药物治疗，使临床症状快速缓解，尿液中初始病原体(变形杆菌和大肠杆菌)清除。然而，在治疗第7天收集的尿液中培养出大量链球菌(即“重复感染”)。这些发现并不是犬猫独有。在一项前瞻性研究中，50名无症状尿路感染的老年妇女随机分为治疗或不治疗两组，在12个月内的发病率和死亡率没有差异。然而，接受抗生素治疗组出现了更明显的药物不良反应和耐药菌再感染。

如果患宠对抗菌治疗无反应，并且在治疗前未进行诊断性尿液培养，则在随后的培养中分离出耐药菌可能表明经验性地选用了无效药物。有些细菌具有固有耐药机制。例如，假单胞菌对大多数β内酰胺类抗生素固有耐药，因为它们具有充分的疏水性，而且这些药物不会通过细菌外膜扩散。这种情况可以通过在体外药敏试验的基础上初步选择一种抗生素来避免：

培养结果：分离出新的菌种

抗菌治疗期间的尿液培养显示诊断性培养鉴定出的微生物已被清除，表明先前的抗菌治疗对初始病原体有效，但长出了新的泌尿道致病菌。在这种情况下，很明显，抗菌药物易使患者感染尿路耐药菌(即重复感染)。重复感染被定义为在抗菌药物治疗过程中感染另一种病原体。最可能与留置导尿管有关，或为尿路与肠道相通的尿分流术的后遗症。当尿道、膀胱或肾脏的近端部分与外部直接相通时(如耻骨前尿道造口术、管式膀胱造口术、经皮肾盂造口术)也会发生。除非可以识别和纠正宿主防御机制，否则即使使用了有效的抗菌药物治疗当前感染，复发性感染也可能紧随其后。由于正在进行的抗生素治疗是针对耐药菌株，因此应停止使用。为了尽量减少药物引起的重复感染，应针对消除或控制宿主防御的异常进行适当治疗。

如何解释尿液培养对复发性感染的诊断和管理

尿路感染在停药后临床症状复发或实验室复阳，可归为细菌复发或再感染。抗菌药物治疗成功后，应及时进行随访评估 (即“监测培养”)，以发现亚临床状态的复发感染。(见表2)。复发(持续性感染)定义为由同类菌株引起的重复感染，通常在停止治疗后几周内出现。先前无菌的尿液中发现相同的微生物可能是抗菌治疗未能完全根除感染的证据。深层感染或不遵医嘱是细菌复发的常见原因。例如，犬前列腺感染常复发。在这些病例中，复发可能与抗菌药物渗透到前列腺中的能力较差有关。再感染也可能与前列腺对细菌的抵抗力持续异常有关。最近还有报道另一个细菌性尿路感染复发原因，即小鼠尿路致病性大肠杆菌可以侵入尿路上皮细胞，并将自身包裹在富含多糖的保护性荚膜中，以避开免疫刺激和被抗菌药物杀死。为根除复发性感染，可考虑延长治疗时间(3-6周)，使用具有更强组织渗透能力的敏感抗生素(低蛋白结合的脂溶性药物)。为确保在感染部位维持足够的药物浓度，应在剂量范围的偏高剂量给药(尤其在使用浓度依赖性抗生素时，如氟喹诺酮类药物)，并增加给药频率(尤其在使用时间依赖性抗生素时，如强效青霉素类药物)。在治疗期间和治疗后重新进行尿液微生物培养对监测治疗效果至关重要。

再感染被定义为由不同病原体引起的复发性感染。如果尿路组织有时间从感染中痊愈，停止治疗后再感染的时间间隔通常比复发的时间间隔长。抗菌药物治疗后频繁再感染，是评估患宠的正常宿主防御机制是否被破坏而导致易感的一个指标。应根据药敏试验选择恰当的抗生素来管理再感染。相较于复发(3-6周)，消除与再感染相关的细菌病原体可能需要更短的治疗时间(10-14天)。不频繁的复发(每年2 - 3次)可视为单次感染来治疗(即短期使用合适的抗生素)。

在一些复发性再感染的患者中，可能无法消除易感因素。对于这些病例，提供不定限期(6个月或更长时间)的低剂量(预防性)抗菌治疗可能是有帮助的，建议选择主要通过尿液排出的药物。如果先用适当剂量的药物治疗完全清除了细菌病原体，则可以减少剂量使用主要为尿液排泄的药物(约为每日治疗剂量的33%至50%)。从逻辑上讲，预防性抗菌治疗不适用于复发(同一细菌再次感染)引起的复发性细菌性尿路感染患者，因为该细菌从未被消灭。

尽管这种预防性给药方案可能无法全天维持抗菌药物的杀菌浓度，但某些低浓度药物显然会干扰某些泌尿系统病原菌发育。同时也干扰了潜在病原体黏附尿上皮细胞的能力。最好是在药物可能在尿路中保留数小时(如睡前)的时刻每天服用一剂预防性抗生素。

在预防性治疗期间，应每月进行一次膀胱穿刺尿液样本(不是通过导尿或排尿)培养。如果有细菌生长，则可能发生了“突破性”感染。应根据药敏试验选择合适的药物剂量再次进行治疗。一旦感染清除，相关的炎症反应消退(通常为2-4周)，可以恢复预防性治疗。

在连续6至9个月的尿培养结果均为阴性后，可尝试停止治疗，以确定是否发生再感染。如果宿主防御功能已恢复，则可能不会复发尿路感染。如果在短时间内再次发生尿路感染，则应重复上述步骤。

长期使用抗菌药物存在不良反应的风险。例如，磺胺嘧啶-甲氧苄啶复合物与干眼症、叶酸缺乏性贫血和免疫复合物反应有关。长期低剂量抗微生物疗法可能导致犬猫共生菌产生耐药性，这一潜在风险虽然尚未明确，但可能性很大。

总结

定量尿液培养和抗菌药物敏感性试验提供了一种准确诊断细菌感染并监测治疗效果的方法。在开始抗菌治疗前进行诊断性尿培养，可以避免使用抗菌药物治疗非感染性疾病。在抗菌药物治疗期间进行治疗性尿液培养，可验证抗药物的疗效并帮助确定治疗失败的原因。监测性尿培养应在完成抗菌治疗后不久进行，用于检测亚临床状态下的重复感染，对于区分复发和再感染至关重要。