元医课堂 | 了解常见细菌的奥秘（一）：链球菌属

链球菌是一类多样化的细菌，根据遗传关系和特性，可以细分为多个类别。 链球菌的分类不仅有助于理解其生物学特性，还对于疾病诊断和治疗具有重要意义。例如，肺炎链球菌是引起肺炎等严重感染的主要病原体，而草绿色链球菌则常在口腔中发现，与牙齿健康密切相关。此外，其他链球菌相关菌株，如肠球菌（Enterococci）等，这些菌株在医学和微生物学领域也具有重要意义。

链球菌溶血素

分为对氧敏感和对氧稳定两种。前者为溶血素O，后者为溶血素S。溶血素O为一种胆固醇结合的穿孔毒素，对氧敏感，所含-SH基遇氧被氧化为SS基，暂时失去溶血能力，加入亚硫酸钠或半胱氨酸等还原试剂可恢复溶血作用。溶血素O对心肌有较强的毒性作用，也能破坏中性粒细胞、巨噬细胞和神经细胞，静脉注射小鼠和家兔可以迅速致死。各菌群产生的溶血素O抗原性相同，人和动物感染后均可以产生溶血素O的抗体。溶血素S是含糖的小分子肽，呈β溶血，无抗原性，对热和酸敏感，不易保存。溶血素S也能破坏白细胞、血小板等，静脉注射家兔也可致死。

制热外毒素

主要由A群链球菌产生，C和G群的一些菌株也产生。此毒是一种蛋白质，人的猩红热主要由它产生，小剂量注射可导致家兔红疹。

链激酶

它能够将纤溶酶原激活为纤溶酶，从而溶解血栓。有助于细菌在宿主组织中的扩散，逃避宿主的免疫防御机制，导致感染的扩散和加重。在临床上，链激酶也被用作溶栓药物，用于治疗心肌梗塞、肺栓塞等血栓性疾病。

β溶血性链球菌 (β-hemolytic streptococcus)

 β溶血链球菌主要是A群链球菌及B群链球菌的部分菌种。其中A群链球菌的感染可占链球菌感染的90%，是链球菌属中主要的致病群，内有M蛋白有抗吞噬作用，且与心肌、肾小球基底膜有相似的抗原成分，可引起机体产生超敏反应，此外可以产生外毒素和多种侵袭性酶。

致病力强可以引起痈、蜂窝织炎、急性炎症、丹毒。以下主要介绍无乳链球菌和马链球菌亚种 。

图3：GBS在血平板上培养24小时后，可见灰白色、表面光滑、珍珠状的β溶血性菌落。

无乳链球菌 (Streptococcus agalactiae)

A群β溶血性链球菌，牛乳腺炎的病原体，在自然界中分布广泛。在健康的牛的皮肤和乳房也可以分离到这些菌。常呈现长链状，在普通培养基上生长不良，血平板上为淡灰色、隆起、闪光的小菌落，无乳链球菌呈α或β溶血，一些菌株可产生黄色、柠檬色或砖红色色素，在血清肉汤中生长，乳房链球菌保持均匀浑浊，后在管底絮状沉淀。

可引发牛、山羊和绵羊的急性、慢性乳腺炎。该菌还能引起骆驼的乳腺炎和侵入性疾病，偶可引致犬、猫、鱼和仓鼠疾病。此外，该菌可引起婴儿败血症、人心内膜、脑膜炎和肺炎等，人医临床对其以B群链球菌相称。近年来，我国南方养殖的罗非鱼等暴发流行病，死亡率高。病鱼发生脑膜脑炎，主要表现为眼球突出、眼眶充血、腹部膨大及游姿平衡失调等。经较早的细菌分离鉴定表明，病原为无乳链球菌以及海豚链球菌，近期则只有无乳链球菌。

图4：嗜中性粒细胞上的A群链球菌（图源microscopemaster.com）

马链球菌 (Streptococcus equi)

C群β溶血性链球菌，根据其类M蛋白抗原性的差异，至少可分15个血清型。本菌旧称为普疫链球菌，普遍存在于动物的黏膜，尤其是马属动物的皮肤、上呼吸道黏膜、扁桃体以及生殖道等处，可致多种家畜的炎症及败血病，有些菌株具有荚膜。革兰阳性，但着色不均。在血平板上形成透明、闪光、微隆起、有黏性的露滴状菌落，可见明显的B溶血环。血清肉汤培养，轻度浑浊，继而变清，于管底形成沉淀。

可致多种动物疾病，包括马的创伤感染、败血症、子宫炎、流产、关节炎、腹膜炎、幼驹脐带炎；牛乳腺炎、子宫炎；猪败血症、关节炎、流产；羔羊和幼犬伤口感染、败血症、肺炎；鸡败血症等。偶尔有感染人的报道，系食用污染的牛乳制品所致。实验动物以家兔和小鼠最为敏感，家兔静脉或腹腔接种本菌后，小鼠腹腔接种后，均可致死。豚鼠及大鼠对本菌有抵抗力。在20世纪70和80年代，从我国各地发生的猪链球菌病及羊急性败血症分离的链球菌株，多数为本菌。在本实验室最常培养出的致病菌为马链球菌兽疫亚种(Streptococcus equi ssp zooepidemicus)。

肺炎链球菌 (Streptococcus pneumoniae)

在血平板上呈光滑、灰白、扁平状、有荚膜。其荚膜多糖可使肺炎链球菌呈黏液状。因产自溶酶，培养 48h 后呈“脐窝状”，口腔和鼻咽部的正常菌群，一般不致病，但患者抵抗力低下或寒冷刺激下可引起大叶性肺炎或支气管肺炎，与口腔鼻咽部其它菌群相比在血平板上生长不具有竞争优势，在呼吸道标本中培养出来，实验可根据具体情况选择是否做药敏。

肺炎链球菌可发生变异，主要表现在菌落类型、菌体形态、溶血现象的消失、毒力减弱或消失等。在抗生素等因素影响下，可变为 L型。菌落一般可分为3种类型：黏液型 (M)光滑型(S)及粗型(R)新分离的链球菌，因其荚膜多糖丰富，多为M型。在普通培养基上多次移植时，可见失去荚膜而变为无力的R型。如果 M型及S型菌株的DNA，加人R型菌株培养物中，可使R 型菌株变为S型。如果将抗药菌株的 DNA加到非抗药菌株培养物中，也可使后者变为抗药性的菌株。本菌的抵抗力不强，可引起人类的肺炎，常致犊牛、羔羊、仔猪的败血症，尤其出生后数日内的仔畜，死亡率极高。

肺炎链球菌的抗原成分较复杂，按荚膜多糖抗原不同，分为 84 个血清型。其细胞壁中也有与A群链球菌相似的M蛋白，但抗原性有差别。人感染本菌后，可以产生特异性免疫。

草绿色链球菌 (Streptococcus viridans)

草绿色链球菌是人体呼吸道上的正常菌群，动物上出现较少，通常不致病，但是如果在血液或无菌液体中有临床意义，此外具有A、C、F或G群抗原形成小菌落得β溶血菌株被分到草绿色链球菌中，判定药敏折点时应使用草绿色链球菌的折点。

图6：草绿色链球菌镜下（图源microscopemaster.com）

肠球菌 (Enterococcus)

原属D族链球菌，后证实不为链球菌属。广泛分布于自然界，为人体和动物肠道的正常菌群，在血平板上呈白色、圆形，一般有α溶血，也可以不溶血。

肠球菌有黏附素、溶血素等细胞因子，常引起的肠道外感染有：尿路感染、盆腔感染、菌血症、心肌内膜炎等，是泌尿道感染的第二大菌属。近年来发现，人的肠球菌不仅可致医院感染，而且肠球还可能充当肠道中菌的转移耐药基因的供体菌，因而备受关注。

肠球菌为圆形或椭圆形、呈链状排列的革兰阳性球菌，老龄菌可呈革兰阴性，对环境的耐受性极强，可耐酸碱。在一般环境可存活数周，可在 10~45℃生长，大多数菌株可耐受 60℃30min。2002年以来我国新疆北部地区的盖羊在春季发生急性死亡的传染病，表现为神经症状及败血症，经鉴定病原为具有β溶血的肠球菌和屎肠球菌。致病机理不明，推测可能与抗生素的滥用导致菌群失调有关。肠球菌因对抗生素有较大抗性而成为机会致病菌。

图7：肠球菌菌落呈乳白色、边缘整齐、较为平坦（图源xcx006.web1991.com）

实验的判断标准参照美国临床实验室标准化协会(CLSI)抗微生物药物敏感性试验标准制定。应关注细菌的天然耐药谱，用药时应选择避免。不同细菌的药敏结果不尽相同，药敏报告无法显示所有临床常见药物，可通过其耐药机制和标志性药物预测其它抗菌药物的敏感性。

• A组：一般认为常用且有效的药物，所列的药物用作常规试验，并常规报告结果。

• B组：与A组的效果基本等同，可用于常规试验，但只做选择报告，一般作为A组药物耐药时使用。

• C组：替代性、补充药物，一般在治疗过敏患者、治疗对数种药物耐药特别是对某一类抗生素均耐药的细菌感染时使用。

• O组：有临床适应症但通常不作为常规测试与报告药物

• U组：仅用于治疗泌尿道感染时所使用的抗生素。

表1：β溶血性链球菌

药物分组          药物名称         

药物分组          药物名称         

药物分组          药物名称         

药物分组          药物名称         

不同类型的肺炎链球菌对多种抗生素的敏感性存在差异。青霉素G作为传统抗生素，在肺炎链球菌中仍表现出较高的敏感性，但在脑膜炎情况下的敏感性相对较低。头孢类抗生素如头孢曲松、头孢吡肟等在非脑膜炎情况下显示出较高的敏感性，但在脑膜炎时有所下降。美罗培南、左氧氟沙星等新型抗生素则表现出更广泛的抗菌谱和较高的敏感性。

值得注意的是，链球菌对红霉素、克林霉素等抗生素的耐药率有所上升，这可能与抗生素的广泛使用有关。此外，四环素等抗生素的敏感性也相对较低，提示在临床应用中需谨慎选择。

链球菌属对夫西地酸、低水平的氨基糖苷类药物、氨曲南、多黏菌素B天然耐药，其中化脓性链球菌（主要为A群β溶血性链球菌）和无乳链球菌对复方新诺明天然耐药。

肠球菌属对夫西地酸、低水平的氨基糖苷类药物、氨曲南、多黏素B天然耐药，对头孢类、克林霉素类、复方新诺明体外药敏实验显示敏感，但临床治疗往往无效，出具药敏报告时应报耐药。其中粪肠球菌对喹奴普丁-达福普丁天然耐药，鹑鸡肠球菌/酪黄肠球菌对喹奴普丁-达福普丁和万古霉素天然耐药。

近年来，随着抗生素的广泛使用，链球菌的耐药性问题日益严峻。例如，肺炎链球菌对青霉素等β-内酰胺类抗生素的耐药率显著增加，给临床治疗带来了巨大挑战。此外，链球菌还可能对其他类别的抗生素如大环内酯类、氟喹诺酮类等产生耐药性。因此，临床上需根据药敏试验结果合理选择抗生素。