犬多重药物敏感（MDR-1）：牧羊犬基因里的“定时炸弹”

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牧羊犬基因的"定时炸弹"：

犬多重药物敏感

其中，研究显示，每4只柯利犬就有3只携带MDR-1突变基因，其他品种突变频率见下表。

MDR1基因负责编码P-糖蛋白，它是一种运输泵，在限制药物吸收和分布（特别是对大脑）以及增强许多药物在犬只体内的代谢中起着重要作用。

在正常狗中，P-糖蛋白起到泵的作用，有助于在给药后清除药物，并有助于将特定物质（包括某些药物和毒素）排除在大脑和其他器官之外。因此，当遵循正确的剂量说明时，处方药可以以可预测的方式发挥作用。

然而，当存在MDR1突变（c.228_231del ，p.(D77Afs*16)）时，P-糖蛋白会被截断，功能异常。P-糖蛋白的底物，包括许多常见药物，以毒性水平留在中枢神经系统中，或者以其他方式不正确的方式代谢或排泄，这可能导致严重且可能致命的药物不良反应。

这些药物包括但不限于伊维菌素，据报道，还有许多类型的药物都能引起MDR1突变的犬只中毒，如：化疗药物（长春花碱、多柔比星）、免疫抑制剂（环孢菌素、他克莫司）、大环内酯类抗寄生虫药（伊维菌素、洛哌丁胺、米尔倍霉素、塞拉菌素、莫昔菌素）、HIV-1 蛋白酶抑制剂和类固醇激素等。

在没有注射或服用相关药物时患病犬跟平时无异，不会表现出任何症状。当MDR1突变犬只注射或服用了高危药物后，会表现为神经性症状，包括震颤、流涎、厌食、呕吐、虚弱、动作不协调、癫痫、失明、昏迷甚至死亡。

此外，有研究表明，P-糖蛋白在下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节中发挥作用。在MDR1纯合突变的狗中，这个重要的荷尔蒙反馈系统无法正常运作，导致皮质醇水平降低。在疾病或剧烈运动时，会更加明显。这些狗可能对这种增加的能量需求反应不佳，并表现出相对肾上腺功能不全的证据。因此在某些情况下，需要进行生理剂量的皮质类固醇治疗。

建议对任何狗狗，尤其是混合品种在幼年或使用已知的MDR1毒性药物之前明确MDR1的基因状态。

MDR1 药物敏感性没有治愈方法或解毒剂。只要携带突变（杂合突变及纯合突变）的犬只，需要减少药物剂量以避免不良反应或完全选择替代药物。对有药物不良反应的狗根据其症状和支持性护理进行治疗。详情见下表：

MDR1基因缺陷的遗传模式为常染色体不完全显性，这意味着只要携带一份致病基因就有可能使犬患病。虽然大部分药物中毒事件都发生在携带两份致病基因的犬当中。但是对于携带者来说，由于其对某些药物的高敏感性，用药时也需注意要适当调整剂量。

因为 MDR1 药物敏感性在明确基因状态后，可以通过调整剂量、使用替代药物等进行有效的管理，所以不建议从育种计划中消除所有具有这种变异的狗，因为可能会增加其他不良遗传特征或疾病发生风险。了解父系和母系的MDR1状态后，有可能随着时间的推移从种群中剔除受影响的犬只，详情可咨询元医遗传咨询师。

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参考文献：

1. Mealey KL, Bentjen SA, Gay JM, Cantor GH. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Pharmacogenetics 2001;11(8):727-733.

2. Mealey KL, Gay JM, Martin LG, Waiting DK. Comparison of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in MDR1-1Δ and MDR1 wildtype dogs. J Vet Emerg Crit Care 2007;17(1):61-66

3. Neff MW, Robertson KR, Wong AK, et al. Breed distribution and history of canine MDR1-1Δ, a pharmacogenetics mutation that marks the emergence of breeds from the collie lineage. Proc Natl Acad Sci U S A 2004;101(32):11725-11730.

4. Affected breeds. Washington State University Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory website. vcpl.vetmed.wsu.edu/affected-breeds. Accessed July 2017.

5. Problem drugs. Washington State University Veterinary Clinical Pharmacology Laboratory website. vcpl.vetmed.wsu.edu/problem-drugs. Accessed July 2017.

6. Mealey KL, Burke NS. Identification of a nonsense mutation in feline ABCB1. J Vet Pharmacol Ther 2015;38(5):429-433.

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